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CA125與HE4聯手打造ROMANs指數為女性卵巢保駕護航

Tellgen
2018-10-30 15:42:26  閱讀量:1386

 

卵巢癌的死亡率占據女性生殖器惡性腫瘤第一位。根據全國腫瘤登記中心的統計,近年來我國卵巢癌的發病率逐步上升。2008-2010年間卵巢癌的發病率從8.14/10萬升至10.13/10萬,死亡率也從3.13/10萬增至3.34/10萬人,卵巢癌早期發病隱匿,常無特異性癥狀或體征,70%卵巢癌患者初次就診已到晚期。因此,早期診斷是改善卵巢癌患者預后的關鍵。

 

臨床常用的卵巢癌篩查方法主要包括卵巢癌標志物的血清學檢測、經陰超聲(TVU)為代表的影像學檢查。其中,血清學腫瘤標志物(主要是CA125、HE4)的檢測由于簡便、快捷且無侵入性,因而在臨床上廣泛應用。

 

 

 

經典指標——CA125

CA125是一種來源于胚胎發育期體腔上皮的大分子糖蛋白,其在卵巢癌臨床診斷中的應用已達30余年,被認為是目前卵巢癌生物標志物檢測的“金標準”。臨床上當發現盆腔腫塊伴CA125升高時,尤其對于絕經后婦女,應考慮卵巢癌可能。Medeiros等[1]的一項系統性回顧顯示,CA125對卵巢癌診斷的靈敏度達80%。

 

在治療反應評價、預后評估及復發監測領域,CA125同樣具有較高的應用價值[2]:

 

?? 在一項2192例上皮性卵巢癌的薈萃分析中,以500 KU/L為界預測滿意手術的敏感性為 68.9%,特異性63.2%。Gemer等的研究中,以術前CA125 400 KU/L為界,預測準確性同樣達到62%。

 

?? 大量臨床研究證實,CA125反應能良好反映疾病狀況和化療效果,作為療效評價的獨立指標,已被廣泛接受 ,并與UICC和WHO標準一同應用于臨床 。

 

?? 一項總結多項GOG臨床試驗的研究顯示 ,卵巢癌治療前CA125增高1倍 ,疾病進展的危險度增加7%。也有報道在化療第二/三療程時,血清CA125未達正常(<35 KU/L)或下降<50%,卵巢癌無進展生存期和總生存期明顯縮短。

 

然而CA125作為卵巢檢測“金標準”也并不完美,CA125在I期卵巢癌中陽性率很低,僅30%-50%;此外還存在組織特異性差,受絕經狀態影響大等缺點。

 

 

 

 

更優性能——HE4

HE4即人附睪蛋白4,發現于人的附睪遠端上皮細胞中,屬于乳清酸性蛋白家族。相比于CA125,后起之秀HE4的指標性能可能更具優勢:

 

ü HE4在早期卵巢癌的檢測性能顯著優于CA125及其他標志物。Montagnana等[3]研究發現 HE4的釋放要比CA125早,其在早期卵巢惡性腫瘤中診斷的敏感度遠高于CA125(82.7%/45.9%)。Havrilesky等[4]的研究也有一致的結果,HE4對I/II期卵巢癌的靈敏度達62%-83%,顯著高于CA125(45.9%)及其他卵巢癌標志物。

 

? HE4的特異性更佳,Schummer等[5]的研究發現HE4 mRNA在卵巢癌組織中高表達,而在癌旁組織中不表達;

 

? HE4很少在良性婦科疾病中有顯著升高,故能更好的區分良惡性。如Moore等人[6]的研究顯示,HE4水平僅在3%的子宮內膜異位癥患者有升高,而CA125的陽性率則高達65%。據Moore等[7]的研究結果,HE4診斷卵巢癌的靈敏度顯著優于CA125(72.9% vs 43.3%,SPE=95%)及SMRP、HE4等多種卵巢癌標志物。

 

? HE4的臨床應用面更廣,其檢測也更方便。不同于CA125,HE4檢測不受女性絕經狀態的影響,對于絕經前女性其檢測可在月經周期的任意階段進行,甚至不受激素治療的影響。

 

當然,HE4也并非全能,在部分已確診卵巢癌(常見于粘蛋白型卵巢癌或生殖細胞型卵巢癌)的患者中,HE4可能并無水平異常;HE4的檢測特異性同樣未達到100%,HE4在子宮內膜癌中也有較高陽性率[8]。因此,HE4在卵巢癌篩查診斷中的應用依然存在較大的局限性。

 

 

卵巢癌篩查是否有更好的策略呢?

 

 

CA125+HE4——聯合檢測的意義

CA125與HE4的聯合檢測,尤其是在兩指標基礎上算出的風險預測模型(ROMA指數、RMI-II等)或許是更佳的篩查策略。CA125與HE4的表達相互獨立,兩者在卵巢癌患者中的分布具有顯著差異。例如,Wong等人[9]的研究顯示,CA125陰性的卵巢癌患者中仍有32%的HE4陽性;Zheng等人[10]發現卵巢癌患者中,66.67%的CA125陰性樣本呈HE4陽性,而同時88.0%的CA125陽性樣本為HE4陰性。此外有研究認為[11],在子宮內膜樣癌組,CA125 的陽性率顯著低于HE4,而在粘液性腺癌組,CA125的陽性率則顯著高出HE4。因此,兩指標可互為補充,從而增大卵巢癌的檢出。

 

為了充分應用現有卵巢癌檢測指標的準確性,大量學者提出了ROMA的概念。

 

 

ROMA指數是對HE4和CA125采用特定的公式計算得到的值。公式綜合了絕經狀態參數,同時降低了單一因素所致的假陽性率,因此其診斷靈敏度和特異性相比任一單項的檢測均有顯著提高。

 

Molina等[12]研究顯示,HE4診斷卵巢癌的靈敏度、特異度、AUC值分別為79.3%、98.9%、0.936,CA125的對應值分別為82.9%、70.9%、0.853,而ROMA的相應值為90.1%、87.7%、0.952(如下圖)。同時Anton等、Kalapotharakos等及Sandri等的研究均得到了類似的結論。國內的研究結果也多與這些研究結果一致。目前ROMA指數已經被 FDA 批準用于女性盆腔包塊的診斷和鑒別診斷。

 

 

CA125、HE4、ROMA指數的靈敏度、特異度及AUC值比較

 

ROMA指數通過將盆腔腫塊患者分為罹患卵巢癌的高危和低危人群,為臨床上卵巢癌的早發現、早診治以及提高卵巢癌患者的預后提供了新的路徑。

 

 

  結語  

 
 

盡管多年來卵巢癌篩查的技術方法不斷發展,但目前沒有一種單一篩查的模式可以作為一種理想的篩查方法。近年來陸續新發現了多種卵巢癌相關血清標志物,如SMRP、Opn、CA725、B7-H4等,但均不能達到臨床應用要求。因此,CA125與HE4的聯合檢測以及在此基礎上ROMA指數的模型計算仍然是目前簡單高效的卵巢癌早期篩查手段之一。

 
 

 

 

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參考文獻

 

[1] Medeiros L R, Rosa M I D, Bozzetti M C. Accuracy of CA 125 in the diagnosis of ovarian tumors: A quantitative systematic review[J]. European Journal of Obstetrics Gynecology & Reproductive Biology, 2009, 142(2):99-105.

 

[2] 王新宇, 謝幸. CA125在卵巢癌臨床實踐中的應用現狀與挑戰[J]. 中華醫學雜志, 2012, 92(15):1078-1079.

 

[3] Montagnana M, Lippi G, Ruzzenente O, et al. The utility of serum human epididymis protein 4 (HE4) in patients with a pelvic mass[J]. Journal of Clinical Laboratory Analysis, 2010, 23(5):331-335.

 

[4] Havrilesky L J, Whitehead C M, Rubatt J M, et al. Evaluation of biomarker panels for early stage ovarian cancer detection and monitoring for disease recurrence.[J]. Gynecologic Oncology, 2008, 110(3):374-382.

 

[5] Schummer M, Ng W V, Bumgarner R E, et al. Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas[J]. Gene, 1999, 238(2):375-385.

 

[6] Moore R G, Miller M C, Steinhoff M M, et al. Serum HE4 levels are less frequently elevated than CA125 in women with benign gynecologic disorders[J]. American Journal of Obstetrics & Gynecology, 2012, 206(4):351.e1-351.e8.

 

[7] Moore RG, Brown AK, Miller MC, et al. The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass[J]. Gynecologic Oncology, 2008, 108(2):402-408.

 

[8] Kalogera E,Scholler N,Powless C, et al. Correlation of serum HE4 with tumor size and myometrial invasion in endometrial Cancer[J]. Gynecol Oncol,2012,124( 2) : 270-275.

 

[9] Wong YL, Dali AZ, Mohamed RI, Jamal R, Mokhtar NM. Potential molecular signatures in epithelial ovarian cancer by genome wide expression profiling. Asia Pac J Clin Oncol. 2014

 

[10] Zheng L E, Qu J Y, He F. The diagnosis and pathological value of combined detection of HE4 and CA125 for patients with ovarian cancer[J]. Open Medicine, 2016, 11(1):125-132.

 

[11] 陳燕, 林鶯鶯, 鄭瑜宏,等. 血清HE4、CA125和ROMA指數評估卵巢癌風險性的初步評價[J]. 中國免疫學雜志, 2013, 29(2):168-174.

 

[12] Molina R, Escudero J M, Augã© J M, et al. HE4 a novel tumour marker for ovarian cancer: comparison with CA 125 and ROMA algorithm in patients with gynaecological diseases[J]. Tumor Biology, 2011, 32(6):1087-1095.

 

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